De charmante maar tegendraadse piraat kapitein Jack Sparrow (Johnny Depp) is terug voor een fantastische roekeloze non-stop race vol duivelse piratenhumor, monsterlijke zeewezens en adembenemende zwarte magie. Jack moet een bloedschuld inlossen. Hij heeft zijn eigen ziel beloofd aan de legendarische Davy Jones, de spookachtige Heerser van de Diepten van de Oceaan. Deze is tevens eigenaar van het spookschip The Flying Dutchman dat, met een angstaanjagende crew aan boord, de schrik is van de Caribbean.

Het vooruitzicht om voor de eeuwigheid de gevangene te moeten zijn van Jones en als zijn dienaar op de Diepten van de Oceaan moet rondspoken, bevalt Jack helemaal niet. Om te voorkomen dat het zover komt probeert de slimme Jack de kist in bezit te krijgen, waarin Davy Jones zijn doorkloppende hart heeft opgeborgen.
Jack’s zoektocht, die zich nooit gewonnen geeft zonder goed gevecht, doorkruist hiermee de plannen van de onstuimige Will Turner (Orlando Bloom) en de beeldschone Elizabeth Swann (Keira Knightley). Ze hebben zo hun eigen redenen om de kist te veroveren.

Lord Cutler Becket (Tom Hollander) van de East Indian Trading Company wil namelijk voor eens en voor altijd rust op zee. Volgens de legende heeft degene die de dodemanskist in bezit heeft, de macht over Davy Jones, de piraat waar hij al jaren opjaagt. En Will Turner en Eliabeth Swan gaan hem daarbij helpen. Als het hen lukt de kist aan Beckett te overhandigen, krijgen ze toestemming om te trouwen. Lukt het niet, dan wacht hen de doodstraf, omdat ze de vogelvrij verklaarde Jack Sparrow ooit geholpen hebben bij zijn ontsnapping.