In Liberty City, een stad vol met maffia en bendes die elkaar naar het hoofd staan, beroof jij samen met je vriendin Catalina Vialpando een bank. Als je echter naar je vluchtauto wil rennen, schiet zij je neer en gaat er vandoor met haar nieuwe vriend Miguel, de Colombiaan van het Colombian Cartel. Tijdens het vervoer naar de gevangenis kun je ontsnappen, samen met 8-Ball, een bommenexpert die je in de maffiafamilie Leone introduceert. Je begint aan een grote tocht door heel Liberty City om Catalina en haar Colombiaanse vrienden te vinden...